布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭这7个细节要明白!

动脉导管开放是胎儿在子宫内赖以生存的生理性通道。当胎儿出生后,新生儿开始自主呼吸,肺膨胀并承担气体交换功能,肺循环和体循环各司其职,失去作用的动脉导管会自动闭合。足月儿出生后10~15h动脉导管即开始发生功能性关闭。

动脉导管未闭(PDA)是新生儿出生后72h动脉导管仍持续开放的病理状态,是早产儿的常见并发症。早产儿动脉导管关闭延迟对其呼吸循环系统及远期存活率有重要影响,因此对其积极干预非常重要。

目前药物治疗是治疗PDA的首选方式,布洛芬作为前列腺素合成酶抑制药物,可降低前列腺素水平,增强导管平滑肌细胞的收缩,通过降低主动脉、肺动脉之间的压力差,实现动脉导管快速关闭,是治疗PDA的常用药物[1]。本文探讨布洛芬治疗早产儿PDA的多个用药细节问题。

采用布洛芬混悬液首剂10mg/kg,之后于24、48h后再次口饲5mg/kg。有研究报道,布洛芬在血液中的半衰期约为24h,因此给药间隔24h较为适宜,合适的给药间隔可促进药物对动脉导管的作用,从而有效促进动脉导管关闭[2-3]。

临床对确诊患者进行了对照研究,分别采用口服或经直肠给予布洛芬混悬液。首剂10mg/kg,第2、3剂为5mg/kg,每剂间隔24h,3次给药完毕后24h复查心脏超声了解动脉导管闭合情况,未闭合且动脉导管直径>1.5mm者再次用药3天1个疗程。

直肠灌注给药:先清洁排便,抽取布洛芬混悬液,用预先温热的小号胃管经肛门插入4~5cm后缓慢推入(1min左右推完),之后拔出导管,轻揉臀部,抬高臀部5~10min后恢复原。

临床治疗显示[4],布洛芬经直肠给药吸收快,能与口服布洛芬达到相同的治疗效果,减少了口服给药胃出血、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受等不良反应的发生。直肠给药方法简单、安全、方便,还适用于一些不能口服但是可以直肠给药的患儿,临床未发现直肠给药引起的不良反应。

国外406例静脉注射布洛芬关闭动脉导管的疗效明显低于口服布洛芬(RR:0.38,95%Cl:0.26-0.56),国内临床治疗的荟萃分析中也观察到类似的结果,口服给药的动脉导管闭合率更高。这一结果得到了药代动力学数据的支持。口服布洛芬吸收速度较静脉途径慢,且半衰期较长,延长了与动脉导管的接触时间,从而导致口服布洛芬比静脉制剂具有更高的效应性[1]。

现阶段国内尚无静脉用吲哚美辛及静脉用布洛芬制剂,临床应用的布洛芬为口服制剂,而且口服制剂价格低廉、使用方便。因此非常有必要针对早产儿进行更多高质量、大样本的随机对照研究,以获取更多的疗效和安全性证据,指导临床决策。

目前对于布洛芬治疗本病的安全剂量及给药方式尚无统一标准,传统使用的布洛芬剂量(10mg/kg、5mg/kg和5mg/kg,每24h一次)是基于从早产儿经验中获得的旧药代动力学数据。近期的药代动力学研究显示,使用更高的剂量有益于动脉导管的关闭,且不会增加坏死性小肠结肠炎、肾功能损害等不良风险。

一项研究中的大剂量布洛芬组三次剂量分别为20mg/kg,10mg/kg,10mg/kg,间隔24h。结果显示大剂量布洛芬动脉导管闭合率显著提高,但由于样本量有限,尚需更多设计良好和更大样本的随机临床试验来进一步明确大剂量布洛芬应用的临床疗效和安全性[1]。

研究发现,PDA在出生后7d内有一定的自发性关闭率,过早的药物干预会增加其不良反应[5],因此,为了避免能自发关闭的那部分患儿遭受不必要的药物治疗,临床对早产儿PDA的治疗时机选择应持谨慎态度。

分组研究结果显示,早期组患儿出生后7d的PDA关闭率为86.84%,高于延迟组的58.06%(P<0.05);两组患儿出生后14d的PDA关闭率差异无统计学意义(P>0.05);这一结果说明延迟组有58.06%的患儿自发性关闭。仍未关闭的患儿再行布洛芬治疗仍可取得满意效果,使两组患儿出生后14d的PDA关闭率达到相当水平。

也就是说,延迟口服布洛芬的治疗(患儿确诊后于出生后7d再行心脏超声检查,确诊仍存在PDA者再予以布洛治疗)效果与早期口服(确诊后立即口饲布洛芬)效果相当,因此,建议PDA患儿确诊后可延迟至出生后7d根据实际闭合情况再进行治疗,以避免对部分能够自发性关闭的患儿进行药物治疗[6]。

吲哚美辛是最早应用于治疗PDA的药物,应用历史更长久,相关研究较多。用法为0.2mg/kg,共用3次,每隔12h一次,或间隔24h一次;如果需要,可以进行第二个疗程,成功率为40%~50%。由于较多的疗程与脑室周围白质软化有关,因此一般不建议重复服用。另外,口服剂型并不被常规推荐使用,首选静脉给药以降低胃肠道不良反应[7]。

与吲哚美辛组比较,布洛芬组关闭动脉导管的疗效基本相当,出院前死亡率、手术干预率无明显差异,但少尿发生率明显降低,在肾脏方面引起的不良反应较少,余不良反应发生率差异无统计学意义[1]。

另一组对照治疗也得到了相似结果[8],吲哚美辛除了可引起胃肠道异常,还可导致神经功能异常、抑制造血系统等,临床上也不建议小儿使用。而布洛芬混悬液是针对小儿设计,因此在小儿体内耐受性较好。布洛芬混悬液治疗小儿疾病时,不良反应发生率也较低。应用安全性上明显较高,但也可能出现恶心、呕吐等症状,严重者可能出现胃肠道溃疡,应多加关注。也有对照治疗表明,临床疗效及不良反应两方面,布洛芬显著优于吲哚立美辛,差异均有统计学意义(P<0.05)[9]。

可见,布洛芬的疗效与吲哚美辛比较相当或较优,但不良反应少于吲哚美辛。布洛芬的优势明显强于吲哚美辛。

对乙酰氨基酚的常用剂量为15mg/kg,每6h一次,连用72h。2011年国外首次对布洛芬治疗无效或有禁忌证的5例较大的、血流动力学显著的PDA患儿予口服对乙酰氨基酚,发现动脉导管均闭合。关于对乙酰氨基酚和布洛芬治疗PDA的疗效进行了一系列对比研究,结果表明两者对于关闭动脉导管的疗效无差异。此后对乙酰氨基酚被推荐为布洛芬的替代品。

从短期结局来看,对乙酰氨基酚对肾功能、血小板计数和胃肠道出血的副作用较小。也有一系列研究表明在胃肠道穿孔或出血、血小板减少、肝肾功能障碍方面,口服对乙酰氨基酚与口服布洛芬同样安全。从长期结局来看,一篇关于对乙酰氨基酚治疗早产儿动脉导管未闭的系统评价表明暴露于对乙酰氨基酚和暴露于布洛芬的儿童相比,神经发育结果无差异,但证据质量较低。目前对乙酰氨基酚治疗PDA的研究尚不完善,其对患儿远期影响尚不明确[7]。

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